當前位置：首頁 > 新聞中心 > 新聞資訊
研究方法與結果
體內外小膠質細胞BACH1缺失損害小膠質細胞穩(wěn)態(tài)和星形細胞生成
進一步分析發(fā)現(xiàn)，皮質發(fā)育過程中小膠質細胞代謝紊亂損害神經祖細胞（NPC）的增殖和分化。接下來，研究人員對Bach1cKO-Cx3小鼠及其同窩Bach1fl/fl小鼠進行一系列行為實驗，結果表明小膠質細胞Bach1缺乏導致小鼠出現(xiàn)焦慮樣行為，如探索能力受損和社交障礙，但不會導致抑郁樣行為和工作記憶缺陷。研究表明，Bach1參與調節(jié)癌癥細胞有氧糖酵解途徑中關鍵酶的表達，通過免疫共沉淀實驗發(fā)現(xiàn)小膠質細胞源性的Bach1缺失限制糖酵解過程中兩個關鍵限速酶Hk2和Gapdh的轉錄來減少乳酸的產生。進一步通過RNA-seq篩選到Bach1的潛在下游靶點Lrrc15；通過篩選常見的乳酸化修飾位點（H4K12la，H4K5la和H3K18la）后發(fā)現(xiàn)，小膠質細胞Bach1缺失引起的乳酸減少導致Lrrc15啟動子處H4K12la富集減少，從而抑制轉錄。
BACH1通過靶向小膠質細胞LRRC15調節(jié)星形細胞生成
為了探索小膠質細胞Bach1缺失引起星形細胞發(fā)生功能障礙的分子機制，研究人員對RNA-seq數(shù)據(jù)集進行了分析，并確定了突變小膠質細胞中涉及配體-受體相互作用的潛在反應。先前的研究表明，CD248在腫瘤微環(huán)境中與LRRC15共表達，并可能作為LRRC15的未知受體，在此研究人員通過共免疫沉淀確定了LRRC15和CD248之間存在直接相互作用，同時檢測到Bach1cKO-Cx3小鼠星形細胞祖細胞中p-JAK1/2和p-STAT3水平降低。進一步分析確定了小膠質細胞衍生的LRRC15通過與CD248相互作用來激活GP130-JAK-STAT3通路，從而調控星形膠質細胞發(fā)生，并且通過補充外源性LRRC15可以挽救小膠質細胞Bach1缺乏引起的發(fā)育障礙。以上數(shù)據(jù)說明LRRC15通過CD248-GP130-JAK-STAT3信號轉導參與星形細胞發(fā)生并挽救BACH1缺失造成的發(fā)育缺陷。
小結
本研究闡明了Bach1缺陷小膠質細胞的代謝紊亂導致HK412la位點下游靶標Lrrc15的乳酸修飾減少，確定了由LRRC15-CD48-JAK/STAT3軸介導的小膠質細胞-星形膠質細胞通訊，并在Bach1cKO-Cx3小鼠中誘導焦慮樣行為，為小膠質細胞代謝穩(wěn)態(tài)、小膠質細胞-星形膠質細胞通訊和焦慮樣行為提供了見解。
400-077-2566
service@wzbio.cn
