非酒精性脂肪肝新靶點(diǎn)｜KDM1A通過(guò)增加NAFLD的染色質(zhì)可及性促進(jìn)肝脂肪變性和炎癥
文章標(biāo)題：Histone demethylase KDM1A promotes hepatic steatosis and inflammation by increasing chromatin accessibility in NAFLD
發(fā)表期刊：Journal of Lipid Research（IF6.5）
合作客戶：武漢大學(xué)人民醫(yī)院折志剛/李紅良、贛南醫(yī)科大學(xué)白蘭教授團(tuán)隊(duì)
研究背景
非酒精性脂肪肝（NAFLD）是一種常見(jiàn)的慢性肝病，目前尚無(wú)FDA批準(zhǔn)的特定藥物。最近的進(jìn)展表明，染色質(zhì)重塑和表觀遺傳學(xué)改變有助于NAFLD的發(fā)展。KDM1A，被稱為L(zhǎng)SD1（賴氨酸特異性組蛋白去甲基酶1），特異性地去除H3K4me或H3K9me的甲基化，分別引起基因表達(dá)抑制和激活，已被報(bào)道可增加肝細(xì)胞癌的葡萄糖攝取，并且敲低KDM1A可減少原代棕色脂肪細(xì)胞中的脂質(zhì)積累。然而，KDM1A在NAFLD中的作用尚不清楚。
研究結(jié)果
1、肝細(xì)胞特異性KDM1A敲除減輕HFHC飲食誘導(dǎo)的小鼠NAFLD
通過(guò)測(cè)定不同樣本中的KDM1A水平，研究人員發(fā)現(xiàn)KDM1A在NAFLD中表達(dá)上調(diào)，并與NAFLD的進(jìn)展相關(guān)，體外過(guò)表達(dá)KDM1A可以促進(jìn)肝細(xì)胞中的脂質(zhì)積聚和炎癥。接下來(lái)，研究人員將AAV8-sg KDM1A病毒載體通過(guò)尾靜脈注射進(jìn)C57BL/6J-Gt (ROSA)26Sortm1小鼠，產(chǎn)生了肝細(xì)胞特異性KDM1A敲除（KDM1A-CKO）小鼠，以探索KDM1A的體內(nèi)功能。在HFHC喂養(yǎng)16周后，與對(duì)照小鼠相比，KDM1A缺陷小鼠表現(xiàn)出較低的體重、肝臟重量和肝臟重量/體重比，同時(shí)KDM1A CKO組的肝損傷標(biāo)志物濃度均顯著降低。此外，KDM1A缺乏導(dǎo)致肝脂滴積聚顯著減少，并顯著減輕炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化。轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)在KDM1A CKO小鼠中，脂質(zhì)代謝、糖代謝和炎癥相關(guān)途徑中涉及的關(guān)鍵基因的表達(dá)均受到抑制。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)KDM1A過(guò)表達(dá)加劇HFHC飲食誘導(dǎo)的小鼠NAFLD。
KDM1A缺失可改善HFHC誘導(dǎo)的小鼠NAFLD
2、KDM1A對(duì)NAFLD的作用取決于其酶活性
為了探索KDM1A在NAFLD中關(guān)鍵作用的潛在機(jī)制，研究人員對(duì)WT和KDM1A-CKO小鼠的肝臟樣本進(jìn)行了ATAC-seq，數(shù)據(jù)表明KDM1A主要通過(guò)增加染色體可及性參與NAFLD的發(fā)展。KDM1A的去甲基化酶活性對(duì)其參與各種疾病至關(guān)重要，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在KDM1A-KO肝細(xì)胞中，突變形式的KDM1A（K661A）再表達(dá)沒(méi)有顯著恢復(fù)PO（棕櫚酸和油酸）誘導(dǎo)的脂質(zhì)積聚，也未引起細(xì)胞炎癥反應(yīng)相關(guān)基因以及脂質(zhì)代謝基因mRNA表達(dá)水平的顯著變化。利用KDM1A酶抑制劑CC-90011處理NAFLD細(xì)胞模型，研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了KDM1A的酶活性在促進(jìn)NAFLD發(fā)展中的關(guān)鍵作用。
KDM1A的酶活性是影響NAFLD的必要條件
小結(jié)
本研究表明KDM1A通過(guò)增加染色質(zhì)的可及性來(lái)加重肝臟脂肪變性和炎癥，強(qiáng)調(diào)了利用染色質(zhì)重塑和表觀遺傳學(xué)改變對(duì)抗NAFLD的重要性。
