Molecular Therapy｜北大王應(yīng)/北大第一醫(yī)院楊莉教授團隊聯(lián)合揭示急性腎損傷潛在治療新靶點！
急性腎損傷（AKI）是一種以突發(fā)性腎功能不全為特征的臨床并發(fā)癥，目前缺乏有效的藥物治療。PSMP是一種損傷誘導的趨化細胞因子，作為CCR2的配體，在AKI中具有未知作用。2024年5月23日，北京大學基礎(chǔ)醫(yī)學院王應(yīng)與北京大學第一醫(yī)院楊莉教授團隊聯(lián)合在Molecular Therapy（IF12.1）發(fā)文“The novel potential therapeutic target PSMP/MSMP promotes acute kidney injury via CCR2”，文章揭示PSMP可能是AKI的潛在治療靶點，PSMP中和抗體是一種AKI的潛在治療藥物。
AAV9介導PSMP在Psmp-/-、Psmp-/- Ccr2-/-小鼠腎臟中的過表達
研究結(jié)果
1、AAV9-hPSMP可恢復腎PSMP表達并以CCR2依賴的方式促進AKI
檢測發(fā)現(xiàn)PSMP在AKI患者和小鼠模型中表達上調(diào)，敲除PSMP可改善bIRI誘導的AKI。由于PSMP在人和小鼠之間具有91.4%的氨基酸序列同源性，研究團隊利用AAV9研究了hPSMP蛋白是否影響小鼠的AKI。正如預期的那樣，與接受對照AAV9-null的小鼠相比，接受AAV9-hPSMP的Psmp-/-小鼠腎臟中hPSMP的表達增加，注射AAV9病毒4周后，建立bIRI誘導的AKI小鼠模型。結(jié)果表明，hPSMP過表達促進了小鼠腎功能障礙、腎小管損傷和炎癥，表明hPSMP可加重AKI；此外，hPSMP的過表達也顯著增強了腎臟Ccr2的mRNA水平。進一步評估發(fā)現(xiàn)hPSMP在Psmp-/-Ccr2-/-小鼠中的過表達不能逆轉(zhuǎn)AKI的減弱。先前的研究表明，AKI伴隨著CCL2（一種經(jīng)典的CCR2配體）水平的升高，檢測數(shù)據(jù)表明PSMP缺乏降低了體內(nèi)CCL2的mRNA表達，同時體外在用PSMP刺激BMDMs后，CCL2的mRNA和蛋白表達水平均顯著上調(diào)。進一步研究發(fā)現(xiàn) PSMP通過CCR2調(diào)節(jié)CCL2的表達，并且以不依賴于CCL2的方式促進bIRI誘導的的AKI。
AAV9載體介導的hPSMP過表達對bIRI誘導AKI的影響
2、PSMP中和抗體可緩解AKI
接下來，研究人員探討了分泌型PSMP是否在AKI的發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PSMP中和抗體3D5可以在體外和體內(nèi)識別并特異性地中和PSMP，在bIRI誘導AKI之前通過尾靜脈注射給予3D5，結(jié)果表明3D5治療降低了AKI小鼠的死亡率，改善了小鼠腎功能，減輕了炎癥反應(yīng)；此外，3D5給藥降低了Ccr2的mRNA表達水平，并且對甘油誘導的AKI同樣具有保護作用。以上結(jié)果說明阻斷PSMP可顯著改善由不同病因誘導的AKI，表明分泌的PSMP在AKI中起著至關(guān)重要的作用，3D5可能是一種很有前途的治療AKI的方法。進一步分析發(fā)現(xiàn)Ly6Chi或F4/80lo浸潤的巨噬細胞是AKI中的促炎巨噬細胞，PSMP主要通過促進促炎巨噬細胞的浸潤，加重不同原因誘導的AKI。
PSMP中和抗體可減輕bIRI小鼠模型的腎損傷
結(jié)論
本研究證明了PSMP在AKI中的重要作用，PSMP在AKI患者中廣泛且高度表達，PSMP的上調(diào)以CCR2依賴的方式促進AKI，并且該作用可能獨立于CCL2。PSMP缺乏減少了促炎巨噬細胞浸潤并抑制M1極化以減輕AKI，使用PSMP抗體可減輕體內(nèi)腎損傷。研究結(jié)果揭示PSMP可能是一種可藥用靶點，其抗體可能是一種有前途的AKI治療藥物。
